无菌药品在使用前的无菌保证，是药品管理法规的要求。因此，必须有容器完整性（Container Closure Integrity-CCI）的验证和监测，以确保在无菌药品生产，质控，运输和储存，乃至产品有效期的整个生命周期过程中，产品不受微生物的污染，确保病人用药安全。
目前各个国家的药政法规，都有提供容器完整性CCI的测试方法，但是没有提供具体细节，指导如何合理的选择方法，及评价一个无菌药品包装系统( Container Closure System-CCS)的完整性。
测试方法简介和选择依据
根据USP通则<1207>，将容器密封完整性测试的检测方法分成确定性和概率性两种类型。确定性检测方法包括：高压泄漏检测法，激光顶空分析，氦气泄漏测试，质子流法，压力衰减法，真空衰减法，和Corona电极放电法。概率性检测方法包括：气泡发射法，色水法，和微生物挑战法。
每个方法有其不同的灵敏度以及选择参考点。制药企业需要把包装系统CCS作为药品开发的关键质量属性之一，用质量源于设计的理念，在药品设计到生产的整个生命周期内，基于不同阶段药品有不同的应用目的，选择合适的CCIT方法。
在选择CCIT方法的时候，必须充分理解内包装的材料特点，制作工艺参数，和操作中的控制方法。此外，对于容器密封性的可接受标准，在不同的产品发展阶段也会有所不同。
在选择一个合适的容器完整性测试CCIT方法的时候，需要考虑以下因素：
方法的既定用途，即，用于包装系统的开发和确认，还是商业生产阶段的过程控制或验证，还是稳定性测试；
包装系统开发前的认知，即，是开发该产品和包装系统，还是改进一个新产品的包装系统；
包装系统的形式，即，小玻璃瓶，注射器，药品和医疗器械的复合制剂，还是静脉点滴用袋子；
包装系统的材料，是延展性材料，玻璃，还是高分子聚合物
药品的类别，即，液体制剂，冻干粉制剂，小分子产品，还是大分子产品，水相制剂，溶剂制剂，还是油相制剂，产品导电性如何，产品黏度，顶空气体的组成，常压，还是真空包装，或是过压包装；
测试时间长短的考量；
要求的方法灵敏度；
样本做人工泄漏的可行性和人工泄漏方式
用于专属研究的样本量；
样本制备的考量，以及样本制备带来的潜在风险，比如需要移除标签，或需要排空小瓶，或需要清洁小瓶。
方法及优缺点
(1）高压泄漏检测法
这是一种确定性的泄漏测试方法。高压电检漏是基于定量的电导测试，要求容器内灌装的液体有一定的电导率，在待检品上外加高压电，泄漏点的存在导致样品电阻的下降，从而导致电流的突跃，当然这个电流应该大于预先确认的方法检测阈值（通过/失败判定的灵敏度）。
| 该方法的优点 | 该方法的缺点 |
| 不需要破坏样本 | 只有通过/失败两种结果，没有定量的结果 |
| 可以做到在线测试 | 药品本身的电导应该大于包装材料的电导 |
| 高速的测试 | 有可能破坏到产品（比如引起蛋白质的降解） |
| 不需要测试前的样品制备 | 制剂液体必须不是易燃液体 |
| 其准确性独立于员工的操作技能 | 测试过程会产生臭氧 |
| 在常压下测试 | 对于特定的包装系统，需的固定装置 |
| 电极必须离泄漏点在一定的距离内 | |
| 药品液体需要和泄漏点接触或者非常靠近 | |
| 产品堵塞泄漏孔会导致测试结果不准确 | |
| 不适用于冻干粉制剂产品 |
(2）激光顶空分析
这是一种确定性的泄漏测试方法。激光法是通过监测容器顶空压力、水汽和顶空氧变化来判定容器的完整性，原理是发射的激光穿透容器顶空，容器顶空的水汽和氧对激光有吸收，激光吸收量和对应的物质含量成正比。顶空水汽的吸收峰宽度和顶空压力成正比，因此可以通过顶空水汽的吸收峰宽来获得顶空压力。
| 该方法的优点 | 该方法的缺点 |
| 不需要破坏样本 | 包装容器必须是透明的 |
| 可以做到定量测试 | 需要在包装瓶的顶空有可以改变的气体环境 |
| 可以做到在线测试 | 需要顶空部位有一定的空气体积供于检测 |
| 高速率的测试 | 在探测小尺寸的泄漏上，会延长测试的时间 |
| 变更设备的部件时需要包含所有不同的尺寸和型号 |
(3）真空衰减法
这是一种确定性的泄漏测试方法。真空衰减法是将包装容器置于专门的测试腔体内，对测试腔体抽真空，容器内外压差使得容器内部气体通过漏孔泄漏进入测试腔体，主机压力传感器监测到压力的变化，将压力变化值和参考值做比较，压力增大说明存在泄漏，以判定容器密封完整性是否格。此方法的测试步骤包括：抽真空、保压和测试。
| 该方法的优点 | 该方法的缺点 |
| 不需要破坏样本 | 仪器昂贵，每种包装系统需要特定的仪器腔体 |
| 可以做到在线测试 | 产品堵塞泄漏孔的情况下会检测不出泄漏 |
| 高速率的测试和产出 | 真空腔体的准备至关重要（湿度会影响测试结果） |
| 测试不会影响生产进度 | |
| 有ASTM方法可供参考（ASTM-American Society for Testing and Materials） | |
| 可适用于液体和冻干粉的制剂 | |
| 可应用于有色包装瓶和贴好标签的包装瓶检漏 |
结论
随着修订版USP<1207>的执行，对于包装容器密封性测试（CCIT）会有更多深入的调查，生产无菌制剂的企业需要符合不断发展的法规期望。对于CCIT的测试方法和可接受标准，目前行业给予企业一定的灵活性。正如上述讨论，每个方法都有其优缺点和适用性，市面上的测试仪器也有其各自的优缺点，因此，制药企业有责任根据产品自身的特点和产品的不同发展阶段，采用风险评估的方法，选取并验证合适的检漏测试方法，并建立泄漏的可接受标准。
真空衰减法密封性检测仪器介绍
济南众测机电设备有限公司研发生产的微泄漏密封测试仪LEAK-M用于检测微小漏孔，尤其是广泛用于医药包装产品的完整性检测，可检测产品包括泡罩包装产品、 预灌封、液体西林瓶、冻干粉西林瓶及其他液态灌封包装等，也称为微泄漏密封测试仪、微泄漏密封检测仪和微泄漏密封试验仪等。广泛应用于药品生产厂家，药包材生产厂家、质检系统、第三方检测机构、大中专院校、科研院所等单位。
微泄漏密封测试仪
微泄漏密封测试仪利用真空衰减原理判断试样是否泄漏，检测仪器采用双传感器技术检测时间和压力的变化，将微泄漏密封测试仪连接到一个特别设计用来容纳需要被测试的包装的测试腔，包装被置于要被抽真空的实验腔内进行检测。
